DIVISION DE TOXICOLOGIA Y SEGURIDAD QUIMICA UMH. Director: Prof. Eugenio Vilanova-Gisbert D

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Lista completa por orden cronológico    (Full list in chronological order)

LISTAS CLASIFICADAS POR TEMAS CON COMENTARIOS DE HALLAZGOS SIGNIFICATIVOS
(Lists classified by topics with comments of significant findings. Comments are currently only in spanish)

 

1978-87. INTERACCIONES HEXANO y ORGANOFOSFORADOS.

COMENTARIO: El hexano induce una neuropatía central-periférica. Algunos organofosforados de uso como plastificantes o como insecticidas, producen la llamada neuropatia retardada de organofosforados. En la industria del calzado se producen neuropatías que se atribuyen a plastificantes organofosforados y a hexano. Se detecta en nuestro laboratorio que existen organofosforados como impurezas en los disolventes comerciales y que hay una potenciación en la exposición simultánea a ambos tipos de compuestos. Se deduce que aunque el hexano es el factor principal en la neuropatía del calzado, las impurezas y otros factores minoritarios pueden tener un papel significativo en los brotes epidémicos de neuropatía.

  1. Vilanova, E., Gómez, B., Santiago, J.M. (1978). Determinación de compuestos orgánicos de fósforo con posible toxicidad y detección de actividad anticolinesterásica en muestras obtenidas a partir de caucho natural. An. Quim. 74: 125-1262.
  2. Vilanova, E., Gómez, B., Vicedo, J.L., Santiago, J.M. (1978). Actividad anticolinesterásica de fracciones aisladas mediante métodos cromatográficos a partir de muestras de caucho natural. An. Quim. 74: 1263-1266.
  3. Vilanova, E. (1981). Las neuropatías del calzado y su posible relación con inhibidores de colinesterasas. Prevención 77: 15-23.
  4. Navarro, R., Vicedo, J.L., Vilanova, E., Velasco, S., García, J., Figueruelo, J.E. (1982). Anticolinesterasas (antiChEs) en hexano comercial. I. Las impurezas poco volátiles del hexano comercial contienen inhibidores irreversibles de colinesterasa (ChE). Prevención 81: 32-39.
  5. Navarro, R., Vicedo, J.L., Vilanova, E., Velasco, S., García, J., Figueruelo, J.E. (1982). Anticolinesterasas en hexano comercial. II. Propuesta de un método estandar de control. Incidencia en hexano y otros disolventes del mercado español. Prevención, 82: 22-28.
  6. Vilanova, E., Vicedo, J.L., Pellín, M.C. (1984). Aislamiento e identificación de impurezas minoritarias en fracciones con actividad anticolinesterasa en hexano comercial. Rev. Toxicol. 1: 25-35.
  7. Vilanova, E., Vicedo, J.L. (1983). Serum cholinesterase inhibitors in the commercial hexane impurities. Arch. Toxicol. 53: 59-69.
  8. Vilanova, E., Vicedo, J.L., Zafra, M.D., Pellín, M.C. (1984). Potentiation of Hexane and Organophosphate Neurotoxicities. Arch. Toxicol. S7: 418-419.
  9. Vicedo, J.L., Pellín, M.C., Vilanova, E. (1985). Phthalates and organophosphorus compounds as cholinesterase inhibitors in fractions of industrial hexane impurities. Arch. Toxicol. 57: 46-52.
  10. Pellín, M.C., Vicedo, J.L., Vilanova, E. (1987). Sensitivity to tri-o-cresylphosphate neurotoxicity on n-hexane exposed hens as a model of simultaneous hexacarbon solvent and organophosphorus occupational intoxication. Arch. Toxicol. 59: 311-318.
  11. Pellín, M.C., Vilanova, E., Barril, J. (1987). Low non-neuropathic dose inhibits neuropathy target esterase near the neuropathic threshold in n-hexane pretreated hens. Toxicology 49: 99-105.
  12. Vilanova, E., Vicedo, J.L., Pellín, M.P., Martí, J.B., Cardona, A. (1988). Riesgos de neuropatía por el uso de disolventes y adhesivos en la industria del calzado de la provincia de Alicante. En "Ayudas a la Investigación 1984-85". Editado por el Instituto de Estudios Juan Gil-Albert, Diputación de Alicante, pp. 261-279. (ISBN 84-7784-015-6)
  13. Vilanova, E., Vicedo, J.L., Pellín, M.C., Cardona, A. (1985). Disolventes neurotóxicos y factores que pueden potenciarlos. En: "Riesgos para la Salud en la utilización de adhesivos en la industria del calzado". Editado por Generalitat Valenciana.(ISBN 84-505-2674-4
  14. Pellín, M.C., Vilanova, E., Barril, J. (1989). La esterasa diana de neuropatía se inhibe cerca del límite neurotóxico por dosis bajas de tri-o-cresilfosfato en gallinas pretratadas con n-hexano. En: "Monografía técnica". Nº 8. Tomo II. Editado por Ministerio de Sanidad y Consumo, Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, 681-689. (ISBN 84-7670-173-X).
  15. VILANOVA E, VICEDO JL, PELLIN MC, (1987) Neurotoxicología de la interacción de disolventes y organofosforados. Monografía. Publicaciones Universidad de Alicante 144 páginas. ISBN 84-600-5147-1.
  16. PELLIN MC Interacciones neurotóxicas entre n-hexano y triorto-cresilfosfato (1988). Publicaciones Universidad de Valencia 216 páginas. ISBN 84-370-0418-7.

    17.  

    1987-91. INSECTICIDAS FOSFORAMIDATOS: NEUROTOXICIDAD RETARDADA

    El comportamiento anómalo del insecticida methamidofos y fosforamidatos análogos requiere un estudio específico. Los resultados plantea una nueva hipótesis adicional al mecanismo de neurotoxicidad de los fosforamidatos que no requieren el mecanismo de envejecimiento para inducir neuropatía retardada. Se concluye tambien la necesidad de comprender mejor la biodegradación de organofosforados quirales. Se abren nuevas metas de investigación
  17. Vilanova, E., Johnson, M.K.y Vicedo, J.L. (1987). The interaction of some unsubstituted phosphoramidates analogues of methamidophos (O,S-dimethyl phosphorothioamidate) with acetylcholinesterase and neuropathy target esterase of hen brain. Pestic. Biochem. Physiol. 28: 224-238.
  18. Johnson, M.K., Vilanova, E., Read, D.J. (1989). Biochemical clinical tests of the delayed neuropathic potential of some O-alkyl o-dichlorophenyl phosphoramidate analogues of methamidophos (O,S-dimethyl phosphorothioamidate). Toxicology 54: 89-100.
  19. Johnson MK, Vilanova E, Read DJ (1991). Anomalous biochemical responses in test of the delayed neuropathic potential of methamidophos (O,S-dimethyl phosphoramidates.), its resolved isomers and of some higher O-alkyl homologues. Arch. Toxicol.65: 618-624.

    20. 1987-93. DETECCION DE FORMAS SOLUBLES DE ESTERASAS DIANA DE NEUROPATÍA (S-NTE) EN SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO.

    La esterasa diana de neuropatía (NTE) descrita por Johnson es una proteína integral de membrana. Se describe la existencia de una actividad esterasa soluble que cumple los mismos criterios operacionales que llevaron a proponer la NTE de Johnson como la diana del mecanismo por el que ALGUNOS plaguicidas organofosforados inducen el sindrome conocido como neuropatia retardada inducida por organofosforados. Ahora una nueva diana se detecta y su papel toxicológico es desconocido.

  20. Barril, J., Vilanova, E., Pellín, M.C. (1987). Sciatic nerve neuropathy target esterase. Methods of assay, proximi-distal distribution and regeneration. Toxicology 49: 107-114.
  21. Vilanova, E., Barril, J. (1989). Hen sciatic nerve contains a soluble and a particulate form of neuropathy target esterase. Human Toxicology 8: 164.
  22. Barril, J., Vilanova, E., Pellín, M.C. (1989). La esterasa diana de neuropatía de nervio ciático. Distribución y regeneración. En: "Monografía Técnica" Nº 8. Tomo II. Editado por Ministerio de Sanidad y Consumo, Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, 691-699. (ISBN 84- 7670-173-X).
  23. J Barril, N. Tormo, E. Vilanova (1991). Formas soluble y particulada de la esterasa diana de neuropatía (NTE) de nervio ciático y cerebro de gallina. En: "Monografía Tecnica 1991". Editado por Ministerio de Sanidad, pp 319-329 (ISBN 84-7670-009-1.
  24. Vilanova, E., Barril, J, Carrera, V., Pellín, M.C. (1990). Soluble and particulated paraoxon-resistant mipafox-sensitive phenylvalerate esterase activities (operationally: the organophosphorus neuropathy target esterase) in hen sciatic nerve. J., Neurochemistry 55: 1258-1265.
  25. Vilanova E, Barril J, Carrera, V, Vicedo JL, Diaz-Alejo N, (1991) Sensitivity to some organophosphorus compounds and soluble and particulate neuropathy target esterase of hen sciatic nerve. Neurotoxicology, 12,825
  26. Tormo N, Gimeno JR, Sogorb MA, Díaz-Alejo N, Vilanova E (1993). Soluble and particulate organophosphorus neuropathy target esterase (NTE) in brain and sciatic nerve of the hen, cat, rat and chick. J. Neurochem 61:2164-2168
  27. Vilanova E, J. Barril, V. Carrera (1993). Biochemical properties and possible toxicological significance of various forms of NTE. Chemico Biological Interactions 87:369-381.
  28. Vicedo JL, Carrera V, Barril J, Vilanova E (1993) Properties of partly preinhibited hen brain neuropathy target esterase. Chemico Biological Interactions, 417-423

    29. 1987-92. TRATAMIENTO LOCAL E INHIBICION IN VIVO DE NTE EN NERVIOS PERIFERICOS.

    La NTE de nervios periféricos se inhibe por la exposición in vivo de forma cuantitativamente diferente a la observada en cerebro. Algunos aspectos se resaltan cuando se observa diferenciando las formas solubles de las partículadas. La manifestación de efectos por tratamiento local,demuestra que el lugar diana es el axón pues se manifiestan efectos sin que se afecte bioquímicamente el cuerpo neuronal.

  29. Barril, J., Vilanova, E., Pellín, M.C. (1987). Sciatic nerve neuropathy target esterase. Methods of assay, proximi-distal distribution and regeneration. Toxicology 49: 107-114.
  30. Mauricio, M.C., Carrera, V., Vilanova, E. (1989). Degeneración axónica inducida por tratamiento local con diisopropil fluorofosfato. Revisiones sobre Biología Celular (RBC), S1: 282-283.
  31. Carrera V, Mauricio MC, Vilanova E (1991) Neuropatía inducida por el tratamiento quirúrgico local del nervio ciático con diisopropilfluorofosfato. En: "Monografía Tecnica 1991". Editado por Ministerio de Sanidad, pp 309-317 (ISBN 84-7670-009-1.
  32. Carrera V, Barril J, Mauricio MC, Pellín MC, Vilanova E. (1992). Local application of neuropathic organophosphorus compounds to hen sciatic nerve: Inhibition of Neuropathy Traget Esyterase and Peripheral Neurological Impairments. Toxicology and Appl. Pharmacol. 117, 218-225

    33. 1990. PARAOXONASA. ENZIMAS HIDROLASAS DE ORGANOFOSFORADOS

    Se inicia una linea de trabajo en las enzimas que degradan organofosforados. Estas enzimas, se determinan habitualmente usando paraoxon como sustrato, por lo que la actividad así medida se le denomina "paraoxinasa". Otras denominaciones genéricas se han usado como organofosforo-hidrolasas, y actualmente con la denominación recomendada de "fosfotriesterasas" (PTS). Son las enzimas responsables del proceso mas importante de biodegradación y destoxificación. La presencia en mamíferos en la base de la resistencia a la intoxicación por insecticidas organofosforados y la base de la biodegradación por microorganismos en suelo y agua.  Hay numerosas publicaciones pero una falta de caracterización y clasificación de las mismas. Su importancia a nivel de susceptibilidad interespecies, interindividuos, y sus aplicaciones en diagnóstico humano y en la valoración de la biodegracación ambiental requiere todavía muchos estudios de diferentes enfoques.

  33. M.C. Pellín, M. Lotti, E. Vilanova (1991). Distribución y propiedades bioquímicas de la actividad paraoxonasa de rata. En: "Monografía Tecnica 1991". Editado por Ministerio de Sanidad, pp 309-317 (ISBN 84-7670-009-1.
  34. Diaz-Alejo N, Vicedo JL, Vilanova E. (1991). Estudio in vitro de la degradación del O-Hexil 2.5- Diclorofenil Fosforamidato (Hexil-DCP) en rata y gallina. En: "Monografías Tecnicas 1991, pp 407- 413". Editado por Ministerio de Sanidad (ISBN 84-7670-009-1).
  35. Pellín, M.C., Moreto, M., Lotti, M., Vilanova, E. (1990). Distribution and some properties of rat paraoxonase activity. Neurotoxicol. and Teratol. 12: 611-614.

    36. 1990-93. ACTIVIDAD FOSFOTRIESTERASA EN SUERO E HIGADO DE AVES.

    Se realiza estudios para establecer los niveles y propiedades básicas de fosfotriesterasas en aves. El interes estriba en que las aves eran consideradas carentes de enzimas que hidrolizan organofosforados. Esto interpreta la baja capacidad de biodegradación y destoxificación, y la consecuente alta susceptibilidad a la intoxicación por plaguicidas oprganofosforados.  La detección de una actividad en aves, permitirá comprender qué tipos de compuestos organofosforados son más fácilmente biodegradables en aves, como una via al desarrollo de plaguicidas con menor impacto ambiental. Por otro lado el pollo y/o gallina adulta es el modelo experimental de ensayo de neurotoxicidad retardada de plaguicidas organofosforados y es necesario caracterizar el modelo en cuanto a la metabolización de los compuestos con los que se ensaya en este modelo esperimental.

  36. Díaz-Alejo, N., Vicedo, J.L., Pellín, M.C., Vilanova, E. (1990). Hen liver and plasma can degradate O-hexyl, O-dichlorophenyl phosphoroamidate (Hexyl-DCP) at a rate comparable to tahat in rats. Neurotoxicol. and Teratol. 12: 615-618.
  37. Sogorb MA, Vilanova F, Díaz-Alejo N. (1993). The kinetics of o-hexy-o-2.5-D1chlorophenyl phosphoramidate hydrolysing activity. Chemico Biological Interactions, 87:117-125.
  38. Sogorb M. A., Díaz-Alejo N., Vilanova E., Vicedo J.L., Carrera C.. (1993). "Effect of some metallic cations and organic compounds on the O-hexyl O- dichlorophenyl phosphoramidate hydrolysing activity in hen plasma". Archives of Toxicology. 67:416-421

    39.  

    1993-94. DETECCION DE ESTEREOESPECIFICIDAD DE ACTIVIDAD HIDROLIZANTE DE FOSFORAMIDATOS.

    Se desallora la metodologia apropiada de estudio de degradación de fosforamidatos quirales y se detecta que la dehradación de diclorofenil-fosforamidatos es estereoselectiva en algunos tejidos biológicos.

  39. Díaz-Alejo, E. Vilanova (1993). Chiral high-perfomance liquid chromatography and gas chromatography of the stereoisomers of hexyl 2,5-dichlorophenyl phosphoramidate. Journal of Chromatography. 622:179-186
  40. N. Díaz-Alejo, MA Sogorb, JL Vicedo, J. Barril, E. Vilanova (1994). Non-calcium dependent activity hydrolysing organophosphorus compounds in hen plasma. Comparative Biochemistry and Physiology 107C:213-219
  41. Díaz-Alejo N, Sogorb MA, Vicedo JL, MA Vilanova E (1994). An stereoespecific esterase hydrolysing an organophosphorus compounds. Toxicology Letters S1/74:19

    42.  

    1994-96. CELULAS CROMAFINES: MODELO DE ESTUDIO DE LA "NTE".

    Sorprendentemente, la médula adrenal bovina es el material biológico que muestra el mayor nivel o densidad de actividad NTE descrito hasta ahora. Es de tipo particulada, asociada a membranas como la NTE de Johnson descrita en SNy con propiedaes similares a esta. Las celulas cromafines manifiestan actividad NTE medible en células en cultivo. Se concluye que las células cromafines pueden ser un buen modelo de estudio para dilucidar el papel biológico de la NTE y del mecanismo celular por el que su modificación por organofosforados conducen a procesos neurodegenerativos

  42. Sogorb M.A., Viniegra J.A., Reig A., Vilanova E. (1994). Partial characterization of neuropathy target esterase and related phenylvalerate esterases from bovine adrenal medulla. Journal of Biochemical Toxicology 9:145-152
  43. N, Sogorb MA, Viniegra S, Reig JA, Vilanova E (1994) Partial characterization of neuropathy target esterase and related phenyl valerate esterases from bovine adrenal medulla.Toxicology Letters S1/74:80
  44. Sogorb,MA., Vilanova,E., Quintanar,JL. (1995) Bovine chromaffin cells in culture, a promising model for the study of neuropathy target esterase and related esterases. Toxicology Letters S1/78:75
  45. Sogorb,MA., Vilanova,E., Quintanar,JL. S. Viniegra (1996). Bovine Chromaffin Cells in Culture show carboxylesterase activities sensitive to organophosphorus compounds. Int J. Biochem Cell Biol., 28:983-989
  46. LM Gutierrez, MA Sogob, E. Vilanova, S. Viniegra (1996). The role of nicotinic receptors and calcium channels in mipafox induced inhibition of catecholamine release in bovine chromaffin cells. European J. of Pharmacology. Environm Toxicology and Pharmacol. Section 1:241-247.
  47. ×Miguel A. Sogorb*, Sonia Bas, Luis Miguel Gutiérrez, Eugenio Vilanova, Salvador Viniegra Bovine chromaffin cells as in vitro model for the study of the non cholinergic toxic effects of the organophosphorus compound. Toxicol. Letter S1/88, p9 (1996)
  48. Sonia Bas*, Miguel A. Sogorb, Eugenio Vilanova, Salvador Viniegra Inhibition and aging of neuropathy target esterase by organophosphorus compound in bovine chromaffin cells.
  49. Sogorb, M.A., Bas, S., Guitiérrez, L.M., Vilanova, E. and Viniegra, S. (1997) "Bovine chromaffin cells as in vitro model for the study of the non cholinergic toxic effects of the organophosphorus compound" En: Applied Toxicology: Approaches through Basic Science EUROTOX Proceedings. Seiler JP, Vilanova E (eds.) Archives of Toxicology, S19 pp. 347-355. Springer Verlag. Berlin. ISBN: 3-540-62211-X
  50. Vilanova, E., Bas, S., Sogorb, M.A. and Viniegra, S. (1997) "Response of chromaffin cells NTE to inhibition and aging by organophosphorus compounds" Fundamental and Applied Toxicology. S-36, 348.
  51. Vilanova E, Bas S, Viniegra S (1997) Response of chromafin cells NTE to inhibitors and aging by organophosphorus compounds The Toxicologist 36:348

    52. 1994-97. DETECCIÓN Y AISLAMIENTO DE ISOFORMAS DE S-NTE.

    Se subraccionan la fracción soluble de nervio ciático, se detectan isoformas de actividad esterasa de las cuales almenos dos responden al criterio operativo de ser de tipo NTE. Una de ellas parece ser fundamentalmente material solubilizable de procedente de membranas y otra (S-NTE2) asociada a material propiamene soluble. Se aisla e identifica molecularmente tras el macaje con un inhibidor biotinilado (S9B).

  52. Escudero MA, Barril J, Tormo N, Carrera V, Vicedo JL, Vilanova E (1994). Partial separation of neuropathy target esterase activity in the soluble fraction of the hen sciatic nerve. Toxicology Letters S1/74:23
  53. Escudero, M.A., Barril, J., Tormo, N., and Vilanova, E. (1995) Separation of two forms of neuropathy target esterase in the soluble fracton of the hen sciatic nerve.. Chemico - Biological Interactions, 97:247-255.
  54. Barril, J., Tormo, N., Díaz-Alejo, N., and Vilanova, E. (1995) Organophosphorus inhibition and heat inactivatio kinetics of particulate and soluble forms of peripheral nerve neuropathy target esterase. Journal of Biochemical Toxicology, 10:211-218
  55. Escudero MA, Sogorb MA, Vilanova E (1996). An automatable microassay for phenyl valerate esterase acyivities sensitive to organophosphorus compounds. Toxicol. Letters.89:241-247.
  56. M.A. Escudero, M.V. Céspedes, J. Barril, M.A. Sogorb, J.L. Vicedo, E. Vilanova Separation of phenylvalerate estease activities sensitive to organophosphorus compounds in the soluble fraction from brain, spinal cord and liver of chicken compound. Toxicol. Letter S1/88, p29 (1996)
  57. Eugenio Vilanova, José Barril, Maria Angeles Escudero, Virtudes Céspedes Carboxylesterases in peripheral nerves as target for inducying and/or promoting neurotoxicity. Toxicol. Letter S1/88, p10 (1996)
  58. M.V. Céspedes, E. Villaamil, I. Sánchez, M.A. escudero, V. Carrera, E. Vilanova Characterization and discrimination by some organophosphorus compounds of NTE and related phenylvalerate esterases from hen lymphocytes. Toxicol. Letter S1/88, p28 (1996)
  59. ×M.V. Céspedes, M.A. Escudero, J. Barril, M.A. Sogorb, JL Vicedo, E. Vilanova Characterization of carboxylesterases including NTE, by some organophosphorus compounds in neural tissues; brain, spinal cord, and sciatic nerve of hen. Toxicol. Letter S1/88, p28 (1996)
  60. Miguel A. Sogorb*, Nuria Díaz-Alejo, Noelia Ñiguez, Eugenio Vilanova Differences in the interaction between O-hexyl O-2,5-dichlorophenyl phosphoramidate stereoisomers and neuropathy target esterase. Toxicol. Letter S1/88, p24 (1996)
  61. M.A. Escudero, M. V. Céspedes, E. Vilanova (1997) Chromatographic discrimination of soluble neuropathy target esterase isoenzimes and related phenyl valerate esterases from chicken brain, spinal cord and sciatic nerve. J. Neurochem 68:2170-2176
  62. Céspedes V, MA Escudero, J. Barril, Sogorb MA, Vicedo JL, Vilanova E (1997). Discrimination of carboxylesterases of chicken neural tissue by inhibition with a neuropathic, non-neuropathic organophosphorus compounds and neuropathy promoter. Chem. Biol. Interactions 106: 191-200
  63. Escudero MA, Vilanova E, (1997) Purification and characterization of naturally soluble neuropathy target esterase from chicken sciatic nerve by HPLC and estern Blot. J. Neucochem. 69: 1975-1982

    64. 1997-98. NTE Y FOSFOTRIESTERASAS EN SISTEMAS DE INTERES.

    La busqueda de nuevos modelos celulares de estudio de la función biológica y del papel toxicológico de NTE y carboxilesterasas relacionadas nos llevó al estudio de su presencia y caracterización básica de estarasas en diversos sistemas biológicos. Así, se estudió en linfocitos (potencial modelo celulary sistema accesible para diagnóstico), en tejido hepático (potencial modelo celular y lugar de interacción primaria en exposición via oral). Para el estudio de las posibilidades de uso en diagnóstico se han ensayado en humanos, especialmente con paraoxonasa. Otro tejido de nuestro interés fue la actividad en médula adrenal y celulas cromafines (ver en otro apartado)

  64. Escudero MA, Céspedes MV, barril J, Ñiguez N, Vicedo JL, Vilanova E (1997). Phenylvalerate esterase activities from chick liver show sensitivity to organophosphorus compounds. Pharmacol. Toxicol. 80, S-III: ppp
  65. Céspedes MV, Escudero MA, Sanchez L, Barril J, Sogorb MA, Ñiguez N, Vilanova E. (1997) Biochemical Studies of NTE and related phenylvalerate esterases in particulate and soluble fraction from hen lymphocytes: discrimination by paraoxon, mipafox, DFP and PMSF. J. vet Pharmacol. Therap. 20S1:278-279
  66. Escudero MA, Céspedes MV, barril J, Ñiguez N, Vicedo JL, Vilanova E (1997). Phenylvalerate esterase activities from chick liver show sensitivity to organophosphorus compounds J. vet Pharmacol. Therap. 20S1:266-267
  67. J. Díaz, V. Céspedes, R. molina, JF Sastre, E. Vilanova, V. Carrera No-correlation between paraoxonase activity and HDL levels in human serum in a local population.

    68. 1997. INTERACCION REVERSIBLE ANOMALA DE PARAOXON CON ACTIVIDAD S-NTE.

    El paraxon es un organofosforado no neuropático usado para descartar esterasas no relevantes en las medidas en que se discrimina la actividad operacionalmente medida como NTE que se mide dentro de las estarasas no inhibibles con paraoxon. Se observa que el paraoxon produce produce una fuerta interacción reversible con la S-NTE que no la inhibe, pero que altera drásticamente la determinación de la sensibilidad frente a inhibidores. Esto obliga a desarrollar una metodología secuencial, no concurrente en los métodos habitualmente utilizados para estudio de la inhibición. Con esta metodologia secuencial se minimiza la interferencia del paraoxon cuendo el inhibidor de estudio está interaccionando. Se deduce que mientras se creia que la NTE soluble era menos sensible a inhibidores neuropáticos, resulta ser mucho más sensible que la NTE particulada. Estas observaciones obligan a replantear el significado de observaciones anteriores, estudiar en detalle el comportamiento de la ineracción con paraoxon y adesarrollar nuevas esterategias de estudio.

  68. Barril J, Villaamil E, Céspedes V, Escudero MA, Sogorb MA, Vilanova E. Paraoxon is a powerful inhibitor of S-NTE and other esterases in the soluble fraction of peripheral nerve. Toxicol. Letter S1/88, p10 (1996)
  69. BARRIL, J. and VILANOVA, E. (1997). Reversible inhibition can profoundly mislead studies on progressive inhibition of enzymes: the interaction of paraoxon with soluble Neuropathy Target Esterase. Chem.-Biol. Interactions: 108: 19-25

    70. 1998-99. EL HALLAZGO DE LA REACTIVACION DE LAS ESTERASAS FOSFORILADAS POR PARAOXON ROMPE CONCEPTOS EN RELACION CON LOS MECANISMOS DE ACCION DE ORGANOFOSFORADOS CON ESTERASAS DIANA.

    El paraoxon se venía utilizando como modelo de organofosforado no neuropático y para bloquear de forema irreversible las esterasas no relevantes y asi permitir la medida en membranas de sistema nervioso, la NTE o actividad esterasa potencialmente relevantes como dianas de la neuropatía retardada. El paraxon interacciona reversiblemente con esterasas distorsionando la unión del sustrato y con ello la medida cuantitativa de NTE. Este efecto ocurre en el ensayo de NTE de membranas pero es cuantitativamene poco significativo. Sin embargo hemos observado que produce un fuerto efecto sobre las esterasas solubles, afectando a la interacción con el sustrato y por lo tanto con la medida de S-NTE como en la interacción con otros organofosforados. Así ha resultado necesario desarrollar procedimeintos secuenciales y no concurrentes comose utilizaban, para evitar la presencia de paraoxon en el momento de ensayar la inhi bición con eorganofosforado de ensayo, o la interacción con el sustrato en la medida de actividad.  

    Sin embargo hemos demostrado que el paraoxon inhiben por reacción química covalente, y por lo tanto en principio irreversible,  la mayor parte de las esterasas solubles de una forma progressiva con el tiempo de forma muy rápida que requiere solo concentraciones muy bajas de paraoxon (I50 para 30 minutos del orden de 0,1 nM). Estas estarasas eran consideradas no relevantes respecto a potenciales dianas de neuropatía precisamente por ser inhibidas por paraoxon. Sin embargo, hemos demostrado que estas esterasas inhibidas por paraoxon se reactivan de forma progresiva con el tiempo a una velocidad que, aunque más lenta que la fosforilación, es detectable en pocos minutos y produce una reactivación casi total total en unos 90 minutos. Sin embargo los compuestos neuropáticos y promotores de neuropatía no causan esta reactivación.

    Asi se plantea la hipótesis de una relación entre irreversibilidad de la inhibición y capacidad de inducir y/o promocionar neuropatía retardada. Estas observaciones ponen en duda que las esterasas sensibles a paraoxon se deban descartarse como potenciales diana y obliga a una revisión completa de las hipótesis sobre las dianas de inducción y/o promoción de neuropatías. El reestudio y caracterización de las esterasas a luz de estas propiedades y su relevancia en los mecanismos de inducción y promoción de neuropatías es una línea prioritaria actual de nuestro laboratorio.

  70. Barril, J., Escudero, M.A., Céspedes, M.V., Sogorb, M.A., Monroy, A. and Vilanova, E. (1997) "Reversibility of the inhibition of soluble phenyl-valerate esterases by some organophosphorus compounds in peripheral nerve: Towards a new definition of NTE in a target tissue?" Pharmacol. Toxicol. 80, S-III: 112.
  71. Barril J, Escudero MA, , Estévez J, Monroy A Sogorb MA, Ñíguez N, Céspedes MV, Vilanova E (1998). High rate of spontaneous reactivation of esterases of peripheral nerve and liver after inhibition by some organophosphorus compounds. Toxicol. Letter S1/95 pp 146
  72. Barril J, Estévez J, Escudero MA, Céspedes MV, Ñíguez N, Sogorb MA, Monroy A, Vilanova E (1999) Peripheral nerve soluble esterase are spontaneously reactivated after inhibition by paraoxon: implication for a new definition of Neuropathy target Esterase. Chem Biol Interaction, 119-120: 541-550
  73. Vilanova E, Escudero MA, Barril J (1999) NTE soluble isoforms: new perpectives for targets of neuropathy inducers and promoters. Chem Biol Interaction 119-120:525-540

    74. 1999-2000. DETECCION DE ACTIVIDAD FOSFOTRIESTERASA ASOCIADA A ALBUMINA. UN HALLAZGO DE IMPORTANCIA TOXICOLOGICA CON IMPORTANTES POSIBILIDADES TECNOLÓGICAS.

    Después de intensos intentos de aislar la actividad fosfotriesterasa que habiamos detectado en suero de pollo (actividad HDCPasa), partiendo de la asunción de que sería una proteína minoritaria, se concluyó y demostró fehacientemente que estaba asociada a la proteína albúmica. Se trata de una actividad de muy bajo número de recambio, pero que la gran cantidad de albúmina en suero la hace un mecanismo eficaz de destoxificación. Se ha demostrado que se basa en un mecanismo de fosforilación y posterior desfosforilación de tipo B-esterasa y en el mismo sitio en que la albúmina cataliza hidrólisis de carboxilesteres. Se ha demostrado que todas las albúminas ensayadas manifiestan esta actividad, incluyendo la albúmina humana recombinante. Estudios sobre el papel de la actividad asociada a albúmina y posibilidades tecnológicas estan siendo objeto de investigación actual

  74. Sogrob MA, Díaz-Alejo N, Vicedo JL. Hen serum albumin hydrolyses an organophosphorus compounds. . Toxicol. Letter S1/88, p88 (1996)
  75. Sogorb MA, Diaz-Alejo, Escudero MA, Vilanova E (1997) Phosphotriesterase activity identified in purified serum albumins. Arch. Toxicol 72:219-226
  76. Sogorb, M.A., Barril, J., Céspedes, M.V., Escudero, M.A., Ñíguez, N., Vicedo, J.L. and Vilanova, E. (1997) "A new non-described organophosphorus hydrolase activity of serum albumin" Fundamental and Applied Toxicology. S-36, 348.
  77. Sogorb, M.A., Díaz-Alejo, N., Vicedo, J.L., Céspedes, V., Barril, J. and Vilanova, E. (1997) "Organophosphorus hydrolysing activity in extrahepatic tissues". Pharmacol. Toxicol. 80, S-III: 174.
  78. Sogorb MA, Barril J, Céspedes MV, Escudsero MA, Ñiguez N, Vicedo JL, Vilanova E (1997). A new non-described organophosphorus hydrolysing activity of serum albumin. The Toxicologist, 36:349-349
  79. Sogorb MA, Monroy A, Vilanova E (1998) Chicken serum albumin hydrolyzes dichlorophenyl phosphoramidates by a mechanism based on transient phosphorylation. Chem Res Toxicol 11:1441-1446
  80. Sogorb MA, Sanchez I, López-Rivadulla M, Céspedes V, Vilanova E (1998). EDTA-resistant and sensitive phposphotriesterase activities associated with albumin and lipoprotein in rabbit serum. Drug Meabolism and Dispition, 27:57-59

    81. 1997-99. LA INTERACCION DE FOSFORAMIDATOS CHIRALES ES ESTEREOESPECIFICA CON ESTERASAS DIANA Y CON ENZIMAS DE SU BIODEGRADACION (FOSFOTRIESTERASAS).

    Hemos demostrado que la interacción de fosforamidatos quirales con NTE es estereoespecífica y que el estereoisómero que inhibe de forma que induce la reacción de envejecimiento típica de organofosforados neuropáticos "clasicos", es la especie que permanece tras la biodegradación estereoespecífica por fosfotriesterasas. e esta forma se clarifican las aparentes contradicciónes de los comportamientos in vitro de in vivo de estos compuestos, en base a una biodegradación estereoespecífica. Estas observacionen resaltan y demuestran la importancia de la esterespecificidad en la interacción con dianas y en su biotransformación para comprender la neurotoxicidad de organofosforados quirales.

  81. Miguel A. Sogorb*, Nuria Díaz-Alejo, Noelia Ñiguez, Eugenio Vilanova Differences in the interaction between O-hexyl O-2,5-dichlorophenyl phosphoramidate stereoisomers and neuropathy target esterase. Toxicol. Letter S1/88, p9 (1996)
  82. Sogorb MA, Vilanova E, Dias-Alejo N, Monroy A, Vicedo JL, Céspedes V, Barril J (197). organophosphorus hydrolysing activity in tissues of avian and other species J. vet Pharmacol. Therap. 20S1:268-269
  83. Sogorb, M.A., Díaz-Alejo, N., Vicedo, J.L., Céspedes, V., Barril, J. and Vilanova, E. (1997) "Organophosphorus hydrolysing activity in extrahepatic tissues". Pharmacol. Toxicol. 80, S-III: 174.
  84. Sogorb MA, Díaz-Alejo N, Pellín MC, Vilanova E (1997). Inhibition and aging of neuropathy target esterase by the stereosimers of a phosphoramidate related to methamidophos. Toxicol. Letter 93:95-102
  85. Díaz-Alejo N, Sogorb MA, Vicedo JL, Vilanova E (1997). A stereospecific phosphotriesterase in hen liver and brain. Chem Biol Interactions 108:187-196.
  86. Monroy A, Sogorb MA, Ñiguez N, Escudero MA, Vicedo JL, Barril J, Vilanova E (1998) Phosphotriesterase activities in hen, rat and rabbit. A study in liver, kidney, brain and serum. Toxicol. Letter S1/95 146
  87. Monroy, M.A. Sogorb, N. Ñiguez, J. Estevez, A.Garcia, J. Barril, M.C. Pellin, M...C. Garis, J.L.Vicedo, E. Vilanova. Steroespecific hidrolysis of a phosphoramidatee related to Methamidophos in hen, rat and rabbit. Toxicol. Letter 96 S ppp
  88. Monroy A, Sogorb M, Vilanova E. (1999). Dichlorophenyl phosphoramidates as substrate for avian and mamalian liver phosphotriesterases: activity levels, calcium dependance and stereospecificity. Chem Biol Interaction , 119-120: 257-262.
  89. Monroy-Noyola A, Sogorb MA, Vilanova E (1999). Enzyme concentration as an important factor in the in vitro testing of the stereospecificity of the enzymatic hydrolysis of organophosphorus compounds. Toxicology In vitro 13: 689-692

    90. 1999. UNA AMPLIA REVISION SOBRE FOSFOTRIESTERASAS EN LAS REVISTAS MAS VALORADAS DE TOXICOLOGIA.

    La experiencia adquira en este campo ha conducido a la publicación de una amplia revisión sobre el tema en la revista de mayor consideración bibliométrica en el campo de Toxicología.y en la Revista de Toxicología, la más relevante revista de toxicología en castellano.

  90. Vilanova e, Sogorb MA (1999) The role of phosphotriesterases in the detoxication of organophosphorus compounds. CRC Review in Tioxicology 29:21-57
  91. Sogorb MA, Pla A, Vilanova E (1996) Las esterasas que hidrolizan compuestos organofosforados: un mecanismo eficaz de detoxificación. Revista de Toxicología 13:47-

    92. 1996-99. ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS DE LOS RESULTADOS DE PROGRAMAS DE TRATAMIENTO DE METADONA.

    Esta actividad, fundamentalmente dirijida por la Dra MC Pellin, ha contribuido a mostrar la eficacia de programas de metadona, desde punto de vista terapeutico y sanitario, y desde el punto de vista de la eficacia económica de estos programas. Se incluyen tambien algunas publicacones de revisiones relacionadas.

  92. Pellín MC, Sancho A, Aragonés A, Vilanova E. (1996) Methadone tretment in the province of Alicante from july 1990 to decembre 1995. Toxicol. Letter S1/88, p103 (1996)
  93. PELLIN MC, SANCHO A, ARAGONES A, VILANOVA E (1998) Methadone maintenance programme in the province of Alicante (Spain) from july 1990 to december 1995. Programa de mantenimiento con metadona en la provincia de Alicante desde julio de 1990 a diciembre de 1995. Itaca III 1:83-102.
  94. SANCHO A, ARAGONES A, PELLIN MC (1996) Revisión Farmacológica de los Opiáceos. La Revista de Farmacia 9:36-37, y 10:32-33.
  95. PELLIN MC, ARAGONES A, SANCHO A (1996) Programa de Metadona de Cruz Roja. La Revista de Farmacia 11:33-37.
  96. GIMENO C, PORTILLA J, SANCHEZ J, CLIMENT JM, PELLIN MC, LEAL C, BENAGES A (1999) Consumo de drogas y vía de transmisión en la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana: Estudo de supervivencia. Adicciones 11N1:17-22.
  97. PELLIN MC, GIMENO C, BARRIL J, CLIMENT JM, VILANOVA E (2000) Estudio de costes de un tratamiento de mantenimiento con metadona de bajo nivel de prestaciones. Medicina Clínica 114:171-173.
  98. MARTINEZ MJ, ESTEBAN-MOZO J, PORTILLA J, VILANOVA E,. BARRIL J,. GIMENO C, PELLIN MC (1999) Evaluación de tres años de tratamiento supervisado con antituberculosos en pacientes en PMM en la provincia de Alicante. Adicciones 11S1: 77-78.
  99. GIMENO C Y COL (1999) Variaciones en la gravedad diagnósticas en pacientes en tratamiento con metadona en Unidades Ambulatorias y Penitenciariol. Adicciones 11S1: 73-74.
  100. PELLIN MC, GIMENO C, BARRIL J, CLIMENT JM; VILANOVA E (1999) Aumento en la dosis media en la dispensación de metadona (Alicante, 1991-1997). Adicciones 11S1: 71-72.
  101. MONROY A, SOGORB MA, ÑIGUEZ N, ESTEVÉZ J, GARCIA AG, BARRIL J, PELLIN MC, GARIS MC, VICEDO JL, VILANOVA E (1999) Stereospecific hydrolisis of a phosphoramidate related to methamidophos in hen, rat and rabbit. Toxicology Letters S1/99:59.
  102. ESTEBAN-MOZO J, GIMENO C, MARTINEZ MJ, VILANOVA E, BARRIL E, PELLIN MC (1999) La vía de administración de opiáceos como papel determinante en la infección por VIH. Revista de Toxicología 16 (3): 180.
  103. MARTINEZ MJ, ESTEBAN-MOZO J, PORTILLA J, VILANOVA E,. BARRIL J,. GIMENO C, PELLIN MC (1999) Evaluación de un tratamiento supervisado con antituberculosos en pacientes en prgrama de mantenimiento con metadona. Revista de Toxicología 16 (3): 181.
  104. PELLIN MC, GIMENO C, CLIMENT JM, BARRIL J, VILANOVA E. (1999) Estudio de costes del programa de mantenimiento de metadona de Alicante. Revista de Toxicología 16 (3): 180.
  105. PELLIN MC, GIMENO C, BARRIL J, VILANOVA E (1999) Consumo legal de metadona en población drogodependiente en la provincia de Alicante. Revista de Toxicología 16 (3): 181.
  106. GIMENO C, PELLIN MC, MARTINEZ MJ, BOTELLA G Y GRUPO DE INVESTIGACIÓN ADICCIONES DE ALICANTE (1999) Valoración del estado de salud de los pacientes que inician tratamiento con metadona mediante el "Indicador del Tratamiento de la Adicción a Opiáceos". Revista de Toxicología 16 (3): 180.
  107. ESTEVÉZ J, GARCIA AG, PELLIN MC, MONROY A, GARIS MC, BENABENT M, VILANOVA E, BARRIL J (1999) Una fuerte y permanente inhibición de esterasas solubles de nervio periférico por mipafox y S9B, un inhibidor selectivo de NTE, sugiere un potencial papel como dianas de neuropatías. Revista de Toxicología 16 (3): 153.
  108. MONROY A, SOGORB MA, ÑIGUEZ N, ESTEVÉZ J, GARCIA AG, BARRIL J, BENABENT M, PELLIN MC, GARIS MC, VICEDO JL, VILANOVA E (1999) Hidrólisis estereoespecífica del o-hexil o-2,5-diclorofenil fosforamidato (HDCP) en gallina,rata y conejo. Revista de Toxicología 16 (3): 150-151.
  109. C. GIMENO, MC PELLIN, D TORRES, JL FURIO, G BOTELLA, GRUPO DE INVESTIGACIÓN EN ADICCIONES DE ALICANTE (1999) Consumo de benzodiacepinas y cocaína en pacientes que inician tratamiento con metadona: relación con el estado de salud mental y la gravedad clínica. Trastornos Adictivos 3-4 (1): 287
  110. J ESTEBAN-MOZO, C. GIMENO, MJ. MARTINEZ, E. VILANOVA, J. BARRIL, MC. PELLIN (1999) Evolución de la infección por VIH y la vía de administración en población en metadona en el periodo comprendido desde 1990 a 1997. Trastornos Adictivos 3-4 (1): 289-290.

    111.  

    PUBLICACIONES EN TEMAS DIVERSOS

    Se mencinan aquí algunas publicaciones de miembros del grupo de Toxicologia sobre temas diversos frutos de lienas de investigacion en otros temas o bien de épocas anteriores a la dedicacion a activad en Toxicología o como consecuencia de colaboraciones con ptros grupos en temas no relacionados directamente con Toxicología.

  111. Iborra, J.L., Vilanova, E. y Lozano, J.A. (1982). A tyrosinase electrode. A laboratory experiment. Biochem. Educ. 9: 51-54.
  112. Iborra, J.L., Vilanova, E. y Blanes, R. (1982). Inmobilized frog tyrosinase. Stabilization on Nylon Supports. Biotech Letters 4: 341-346.
  113. Vilanova, E., Manjón, A. e Iborra, J.L. (1984). Tyrosine Hydroxylase Activity of Immobilized Tyrosinase on Enzacryl-AA and CPG-AA Supports: Stabilizations and Properties. Biotech. Bioeng. 26: 1306-1312.
  114. Iborra, J.L., Vilanova, E., Lozano, J.A. (1989). A tyrosinase electrode. In: "Practical Biochemistry for colleges" (Wood EJ, ed.). Pergamon Press.

    115.  

    PUBLICACIONES DE CARÁCTER GENERAL Y REVISIONES EN TOXICOLOGIA Y EVALUACION DE RIESGOS

    Se mencionan aquí publicaciones relacionadas con Toxicologí de carácter general o de revisiones sobre las lineas de investigacion. Se resaltan las revisiones sobre fosfotriesterasas, las dedicadas a evaluación de riesgos y otras de carácter conceptual de la Toxicología.

    CONCEPTOS GENERALES EN TOXICOLOGIA

  115. Vilanova, E. (1989). Razones para el estudio de los mecanismos moleculares de acción tóxica. Rev. Toxicol. 6: 51-60.
  116. Seiler JP, Vilanova E (eds.) (1998). Applied Toxicology: Approaches through Basic Science. Archives of Toxicology, S19. Springer Verlag. Berlin. ISBN: 3-540-62211-X

    117. EVALUACION DE RIESGOS

  117. Vilanova E. (1998) Evaluation of neurotoxicity: An example of new approaches needed in risk assesment. in: "Regulatory for Chemical Dafety in Europe: Analysis, Comment and Criticism", D.M. Pugh and JV Tarazona (eds.). Kuwer Academic Publishers, Dorddrecht, NL, 1998. ISBN: 0-7923-5269-6

    118.  

    FOSFOTRIESTERSAS Y BIOTRANSFRMACION DE ORGANOFOSFORADOS

  118. Sogorb MA, Pla A, Vilanova E (1996) Las esterasas que hidrolizan compuestos organofosforados: un mecanismo eficaz de detoxificación. Revista de Toxicología 13:47-
  119. Vilanova e, Sogorb MA (1999) The role of phosphotriesterases in the detoxication of organophosphorus compounds. CRC Review in Tioxicology 29:21-57

    120.  

    NEUROPATIA RETARDADA Y NEUROTOXICIDAD DE ORGANOFOSFORADOS

  120. Vilanova, E., Carrera, V., Diaz-Alejo, N., Vicedo, J.L., Pellín, M.C., Barril, J. (1989). El lugar y molécula diana de la polineuropatía retardada inducida por organofosforados (OPIDP). Rev. Toxicol. 6: 113-127.
  121. Vilanova E, J. Barril, V. Carrera (1993). Biochemical properties and possible toxicological significance of various forms of NTE. Chemico Biological Interactions 87:369-381.

    122.  

    OTROS TEMAS

  122. Sancho A, Aragones aA, Pellin MC (1996) Revisión Farmacológica de los Opiáceos. La Revista de Farmacia 9:36-37, y 10:32-33.